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Über fast ein Viertel Jahrhundert war die Arbeitsgruppe Klebe am Institut für Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universität in Marburg in Forschung und Lehre tätig. Die Gruppe setzte sich in diesen Jahren aus 30 – 45 Mitarbeitern als Masterstudenten, Diplomanden, Doktoranden und Postdocs zusammen. Unsere Forschungsschwerpunkte deckten eine Vielzahl von Aspekten des strukturbasierten Wirkstoffdesigns ab.
Der Grund für das Entstehen vieler Krankheiten besteht zu einem überwiegenden Teil in der Fehlfunktion bestimmte Proteine in Zellen des menschlichen Körpers. Um die dadurch ausgelösten Krankheiten oder Symptome behandeln zu können, wird durch eine Wirkstofftherapie versucht, die Aktivität der fehlerhaft arbeitenden Proteine, die z. B. an Signaltransduktionen, metabolischen Reaktionswegen, enzymatischen Transformationen oder Proteinaktivierungen beteiligt sind, in ihrer Funktion zu modulieren.
Der für eine Therapie geeignete Wirkstoff soll die Funktion eines Proteins verändern, indem er an dieses Protein bindet. Das besondere Interesse unserer Gruppe galt daher der Untersuchung, wie kleine Moleküle in einem Krankheitsgeschehen mit ihren Zielproteinen wechselwirken und dadurch deren Eigenschaften und Funktionen verändern. Die Grundvoraussetzung für all diese Prozesse ist eine spezifische und selektive Erkennung der miteinander interagierenden Biomoleküle.
Um diese Fragen zu beantworten, haben wir sowohl experimentelle als auch computerbasierte Methoden entwickelt und für praxisrelevante Probleme eingesetzt. Einerseits deckte unsere Forschungsgruppe den gesamten Prozess der Proteinstrukturbestimmung ab; von der Kristallisation über Röntgen- und Neutronenbeugung bis hin zur Strukturauflösung und Verfeinerung in Verbindung mit Aktivitätsmessungen, bei denen die bindungskinetischen und thermodynamischen Eigenschaften der Protein-Ligand Interaktion bestimmt werden. Unserer Gruppe hat mit über 1500 Strukturen zu dem riesigen Schatz der Protein-Datenbank PDB beigetragen. Einen Schwerpunkt stellten in der jüngsten Zeit die Entwicklungen zur Fragment-basierten Leitstruktursuche mit Hilfe der immer schneller werdenden Kristallographie dar. So konnte mit dem Synchrotron Bessy II am HZB in Berlin eine Fragment-Beamline vor allem für akademische Nutzer aufgebaut werden. Auch ließ sich aus der Gruppe das Biotech-Unternehmen CrystalsFirst gründen, das sich auf die Entwicklung von Methoden des kristallographischen Fragment-Screenings und die strukturbasierte Fragmentoptimierung konzentriert. Andererseits sind viele in silico-Methoden entwickelt und angewendet worden, die Informationen über Proteinbindestellen und Rezeptor-Ligand Komplexe korrelieren, Docking-Lösungen erzeugen und energetisch bewerten, Strukturdaten von Proteine und Liganden vergleichen und vorhersagen und die Solvatstruktur um Liganden und Proteine untersuchen. International eingesetzte Computerwerkzeuge wie CoMSIA, AFMoC, DrugScore, Relibase oder Cavbase sind in der Gruppe entstanden und weiterentwickelt worden. Falls Sie eine detailliertere Beschreibung unserer Forschung suchen, klicken Sie bitte hier.
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